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            骨細胞與牙周炎相關研究進展

            2021-6-7 17:06  來源:口腔疾病防治
            作者:朱軒智,馬瑞,謝旭東,王駿 閱讀量:8431

                骨細胞包埋于成熟骨組織骨陷窩中,是構成骨骼的主體細胞,占骨組織中細胞總數的90%以上。骨細胞由成骨細胞分化而來,形狀為扁橢圓形,其表面伸出多個星狀突起形成骨小管,連通相鄰的骨陷窩。牙周炎是一種以菌斑生物膜為始動因子的慢性炎癥性疾病,主要影響牙周支持組織,其中牙槽骨的吸收破壞是其最具特征性的病理變化之一,隨著病情發展最終可導致牙齒脫落。

                牙周致病菌被機體識別之后,中性粒細胞、T淋巴細胞、巨噬細胞以及漿細胞等先后浸潤牙周組織;免疫細胞通過分泌白細胞介素(interleukin,IL)和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等多種細胞因子介導炎癥反應,促進破骨細胞生成,造成牙周組織損傷。

                傳統觀念認為,牙槽骨的代謝活動主要發生在成骨和破骨細胞活躍的骨組織表面,位于骨組織內部的骨細胞僅起到結構性占位作用。但隨著相關研究的深入,人們對骨細胞的認識不斷更新,近年來多項研究證實骨細胞不僅在維持骨組織穩態中起關鍵作用,還積極參與了牙周炎的發生發展。因此,本文對骨細胞在骨組織穩態以及全身代謝中的作用及其與牙周炎的相關性作一綜述。

                1.骨細胞在骨穩態以及全身代謝中的作用

                骨穩態是指骨組織通過自身調節,在骨生成和骨吸收之間形成動態平衡,從而使機體能夠將各類代謝指標維持在正常區間,適應外界環境。骨細胞作為骨骼中數量最多且壽命最長的細胞,在骨穩態中發揮了重要作用。

                1.1 機械應力感受器

                機械應力刺激是維持骨組織穩態的重要因素,缺乏應力刺激可導致骨代謝紊亂、骨結構退化、骨量丟失,適量作用于骨組織的應力有助于刺激骨生成反應。研究表明,骨細胞相互連通形成類似神經網絡的應力感受系統,將機械應力轉化為生物信號。相對于骨組織內其他細胞,骨細胞對機械應力更加敏感。

                白喉毒素受體(diphtheriatoxin receptor)在骨細胞表面的表達具有特異性,利用白喉毒素靶向清除小鼠體內的骨細胞后,與野生型小鼠相比,體內缺乏骨細胞的小鼠對應力缺失導致的骨量流失更為耐受。骨組織在受到機械應力刺激后激活葡萄糖-6-磷酸脫氫酶,使骨細胞中編碼非組織特異性堿性磷酸酶的mRNA、轉化生長因子-β 和胰島素樣生長因子-1 含量升高,促進其牙本質基質蛋白-1(dentin matrix protein-1,DMP-1)和膜蛋白E11/gp38表達。

                1.2 參與骨重建

                骨細胞可通過三種途徑參與骨重建:①細胞間隙連接直接傳遞信號;②骨細胞突觸分泌一氧化氮(nitric oxide,NO)、前列腺素E2(prostaglandinE2,PGE2)、三磷酸腺苷等小分子,調控成骨細胞增殖;③激活Wnt/β-atenin 信號通路,促進骨生成。骨細胞可以通過分泌相關因子調節破骨細胞活性參與骨重建。骨細胞受到剪切應力后,收集含有骨細胞反應生成物的培養液并用其培養破骨細胞,可以發現破骨細胞生成受到抑制。

                在排除其他骨代謝因子干擾后,MLO-Y4骨細胞系可通過突觸表達核因子κB 受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor κB ligand,RANKL)和巨噬細胞集落刺激因子,誘導破骨細胞生成。骨細胞凋亡也可調節破骨細胞分化。有研究證實凋亡小體由骨細胞釋放,而非成骨細胞。凋亡中的骨細胞通過上調RANKL/骨保護素(osteoprotegerin,OPG)比例,促進破骨細胞形成。

                骨組織表面受到微小損傷時,損傷區域的骨細胞發生凋亡并且細胞凋亡標志物Bax表達上調,而位于損傷周圍的骨細胞抗細胞凋亡標志物Bcl-2表達上調,說明受到損傷的骨細胞表達骨吸收的信號,而正常的骨細胞抑制凋亡相關信號,防止損傷進一步擴大。骨細胞通過表達可溶性因子調節成骨細胞活動參與骨重建。骨細胞受到機械應力刺激之后可釋放NO等可溶性因子促進成骨細胞分化。

                骨細胞與成骨細胞共培養后對骨細胞施加剪切力,發現骨細胞通過細胞間隙向成骨細胞分泌鈣離子以促進其堿性磷酸酶的表達,提示骨細胞可直接與成骨細胞交流,調控骨生成。骨細胞還可通過調節Wnt/β-atenin 信號通路參與骨重建。Wnt/β-atenin 信號通路調控成骨細胞的分化成熟,該通路被激活時促進成骨,受到阻斷時則抑制成骨。而骨細胞是該信號通路負調節劑骨硬化蛋白的主要來源。骨硬化蛋白由SOST基因編碼,該基因的表達在機械應力刺激下受到抑制,而在TNF-α 刺激下上調。

                骨硬化蛋白通過兩種途徑產生效應:①經由伸入骨小管中的骨細胞表面突觸,離開骨組織深處到達表面,作用于成骨和破骨細胞;②直接作用于骨細胞自身,上調RANKL/OPG比例,促進破骨細胞的生成。

                1.3 調節礦物質平衡

                骨細胞通過表達甲狀旁腺激素1型受體(para-thyroid hormone type 1 receptor,PTH1R)維持其周圍骨基質的鈣離子平衡。骨細胞PTH1R基因缺失的小鼠體內鈣平衡出現紊亂,而PTH1R 基因在骨細胞持續表達可增強骨組織的合成代謝活性,增加骨量。骨細胞也可通過表達DMP-1、X染色體磷酸調節中性內肽酶(phosphate regulating neutral endo-peptidase on chromosome X,PHEX)和成纖維細胞生長因子-23(fibroblast growth factor-23,FGF-23)調節體內磷酸鹽平衡。當DMP-1和PHEX表達升高時,骨細胞FGF-23分泌減少,提高了腎臟對磷酸鹽的重吸收利用率,促進骨質礦化;反之,當DMP-1 和PHEX低表達時,骨細胞則增加FGF-23的分泌并降低體內的磷酸鹽水平,造成礦化不足和骨質疏松。

                1.4 參與內分泌調節

                骨細胞參與全身內分泌調節。骨組織結構高度血管化,骨細胞產生的信號分子可直接進入血循環作用于遠處靶器官。使用FGF-23靶向作用于甲狀旁腺可減少甲狀旁腺素的分泌,提示甲狀旁腺是骨細胞的靶器官之一。在機械應力作用下,骨細胞分泌的PGE2和Wnt-3a作用于全身肌肉組織,促進肌纖維生長并穩定肌功能。

                造血組織也是骨細胞的內分泌靶點,骨細胞缺失的小鼠無法進行造血干細胞動員且患有淋巴細胞減少癥。骨細胞中缺乏Gsα 蛋白的小鼠體內骨髓、脾臟以及外周血中的髓樣細胞數量急劇增加,因此骨細胞可能通過Gsα信號通路指導粒細胞集落刺激因子的表達從而調控髓樣細胞增殖。還有研究表明,骨細胞分泌的骨硬化蛋白可能是脂肪組織生長的必要條件。目前,是否有更多組織或器官能作為骨細胞的內分泌靶點有待進一步研究。

                2.骨細胞參與牙周炎發展的相關途徑

                2.1 RANKL

                核因子κB 受體活化因子(receptor activator of nuclear factor κB,RANK)是破骨前體細胞的一種表面受體,當其與骨細胞分泌的配體RANKL 結合時,可促使破骨前體細胞向破骨細胞分化。OPG可與RANKL結合,弱化其與RANK的配對作用,形成RANK-RANKL-OPG 系統,影響骨代謝、免疫等多種生理病理過程。炎癥狀態下,牙周組織內RANKL表達水平升高。近年研究表明骨細胞通過高表達RANKL參與牙周炎發展。

                Kim等通過研究大鼠牙周炎模型發現,成功誘導牙周炎后前10天大鼠的牙槽骨量逐漸減少,破骨細胞的數量從第3天開始明顯增加;RANKL陽性骨細胞比例變化與破骨細胞變化吻合,表明牙槽骨吸收由破骨細胞形成增多、成骨活動受到抑制導致,而骨細胞RANKL表達與破骨細胞高度同步。

                Graves等通過牙周致病菌刺激建立小鼠牙周炎模型,發現RANKL基因敲除小鼠不會發展為牙周炎,其體內破骨細胞數量也未見增加,而對照組野生型小鼠牙槽骨破壞明顯,且伴隨著體內破骨細胞水平顯著增加。以上研究成果均證明表達RANKL的骨細胞可能通過調控破骨細胞分化參與牙周炎牙槽骨破壞的病理過程。Dickkopf-1(Dkk-1)是一種Wnt 信號通路抑制劑,具有抑制骨生成的作用。

                Goes等發現,誘導小鼠實驗性牙周炎后,與對照組相比,特異性敲除骨細胞Dkk-1的小鼠牙齦組織炎性浸潤減少,骨組織表面破骨細胞數量降低,TNF、IL-1以及上頜骨RANKL 表達下降,而骨生成因子Runx2 和骨鈣蛋白表達上升。該實驗表明牙周炎中骨細胞表達RANKL在一定程度依賴Wnt信號通路發揮作用。此外,Yu等發現在MLO-Y4 骨細胞系中脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)能夠上調RANKL 的表達,進一步提示牙菌斑生物膜作為牙周炎的始動因子可通過影響骨細胞RANKL的表達引發后期免疫炎癥反應。骨細胞RANKL的表達同樣受到機械應力的影響,在適應性骨重建中骨細胞扮演重要角色,這有可能是創傷作為牙周炎局部促進因素的原理之一。

                2.2 骨硬化蛋白

                在牙周組織中,骨硬化蛋白的表達主要來自牙槽骨骨細胞以及牙骨質細胞。Tamplen 等發現,使用骨硬化蛋白抗體治療存在骨喪失的Down綜合征小鼠模型后,實驗組的下頜骨體積增加,牙槽嵴高度升高。Yang等對已成功構建實驗性牙周炎模型的野生型小鼠和骨硬化蛋白基因敲除小鼠進行形態學以及生物分子檢測,結果顯示,雖然患牙周炎的小鼠均出現骨質流失,但與野生型小鼠相比,骨硬化蛋白基因敲除小鼠骨質流失較少,表明骨硬化蛋白的敲除有利于抑制牙周炎的進展。

                Ren等發現牙周炎小鼠骨細胞高表達SOST基因,骨細胞形態從紡錘形轉變為卵圓形,表面突觸的長度和數量減少50%以上;敲除SOST基因或者阻斷骨硬化蛋白后牙周炎小鼠牙槽骨和牙周膜的缺損得到顯著修復。而在合并1型糖尿病的牙周炎大鼠模型中,TNF-α和骨硬化蛋白的表達均顯著高于單純牙周炎組,使用TNF-α拮抗劑英夫利昔單抗(IFX)治療1型糖尿病牙周炎大鼠后RANKL陽性骨細胞明顯減少,組織中骨硬化蛋白含量同步降低。

                該研究提示TNF-α可能通過誘導1型糖尿病牙周炎大鼠骨細胞RANKL和骨硬化蛋白的表達來介導牙槽骨丟失。Sakamoto等研究表明使用牙齦卟啉單胞菌LPS刺激后,小鼠MLO-Y4骨細胞系骨硬化蛋白和IL-6分泌增多。骨細胞骨硬化蛋白與RANKL的表達也密切相關。MLO-Y4骨細胞系在接受骨硬化蛋白刺激后,其RANKL表達水平增高,提升破骨細胞活性,促進骨吸收。

                Koide等發現在培養破骨細胞的條件培養基中骨細胞分泌骨硬化蛋白減少;抑制RANKL以及破骨細胞產生的白血病抑制因子可促進骨細胞分泌骨硬化蛋白。與此同時,Taut 等和Chen 等的實驗均顯示使用骨硬化蛋白抗體治療患有牙周炎的大鼠后,大鼠牙槽骨開始恢復,骨生成標記物水平上調。在無牙頜大鼠模型中,Liu等使用骨硬化蛋白抗體治療后檢測發現大鼠牙槽突高度增加。以上研究表明,抑制骨硬化蛋白有利于保護牙周組織,骨硬化蛋白抗體用于治療牙周炎前景廣闊。

                2.3 凋亡、自噬以及衰老

                凋亡是細胞在基因調控下的程序性死亡,研究表明細胞凋亡參與牙周炎的發展。骨細胞的凋亡可導致骨組織受損加速,主要原因是骨組織喪失了感知和限制表面微損傷的功能,造成損傷的進一步擴大。有研究表明,TNF-α和IL-6能誘導骨細胞凋亡,提示牙周炎中骨細胞的凋亡可能起到重要作用。老年人的骨細胞呈現衰老表征,而最新研究顯示在LPS誘導的實驗性牙周炎中,年輕的牙槽骨骨細胞形態出現扁平化等衰老表現,細胞內衰老標記物p16(Ink4a)表達升高,DNA 損傷標記物γ-2AX染色增加,且伴隨骨吸收炎癥標記物例如IL-6、IL-17、基質金屬蛋白酶-13和TNF-α含量上升。

                該研究提示骨細胞感知牙周炎致病因子后可加速自身衰老,促進骨吸收,參與牙周炎的發展。自噬是細胞內溶酶體將變性或衰老的蛋白質、細胞器和侵入機體的微生物消化降解的過程。骨細胞還可通過自噬應對環境因素的變化。敲除大鼠骨細胞Atg7 基因可以抑制其自噬,降低骨皮質密度。根據上述研究結果可以推測,牙周炎中骨組織的破壞可能與骨細胞加速凋亡和衰老以及自噬功能紊亂有關,其中的相關性和具體機制還有待進一步驗證。

                3.檢測骨細胞相關產物的臨床意義

                目前,臨床上常用探診深度、探診出血和影像學檢查等評估牙周健康或疾病狀態,但在明確牙周疾病進程、精確評估炎癥狀態等方面有所欠缺。齦溝液作為一種炎性滲出液,包含大量與炎癥發展、組織破壞關系密切的生物標志物,且具有部位特異性,對牙周炎局部炎癥狀態和預后的評估具有重要參考意義。

                Balli等采集27名健康志愿者初診以及27名牙周炎患者治療前后的齦溝液,檢測結果顯示牙周炎組骨硬化蛋白總量和濃度均顯著高于健康個體,且治療后降低。牙周炎組RANKL/OPG、骨硬化蛋白/OPG、骨硬化蛋白/RANKL比值較健康個體升高,但治療后僅后兩者出現明顯降低,提示骨硬化蛋白在牙周炎診斷中更具潛力。

                Chatzopoulos 等檢測25 名牙周炎患者和25名健康志愿者不同牙周狀態位點的齦溝液中骨硬化蛋白、Wnt-5a以及TNF-α水平,3種蛋白水平在兩組之間差異無統計學意義。但與健康者相比,牙周炎組中廣泛型中度和重度慢性牙周炎亞組的骨硬化蛋白水平顯著升高,而Wnt-5a和TNF-α水平相似;牙周炎患者患病部位Wnt-5a水平明顯高于其自身健康部位,而骨硬化蛋白和TNF-α差異無統計學意義。該研究結果提示,骨硬化蛋白和Wnt-5a對廣泛型中度和重度慢性牙周炎具有較高的診斷價值,而對局限型慢性牙周炎的診斷準確性較低。除齦溝液外,Napimoga 等發現慢性牙周炎患者牙齦組織與血清內骨硬化蛋白水平升高,提示在牙周炎狀態下,骨硬化蛋白與全身系統關聯。

                4.小結

                骨細胞在骨組織穩態中發揮重要作用。通過表達RANKL、分泌骨硬化蛋白、凋亡、衰老以及自噬等途徑,骨細胞積極參與牙周炎進展,針對相關產物的檢測與治療方法具有臨床應用潛力。目前,骨細胞參與牙周炎的途徑尚未完全闡明,有待于進一步研究。

            編輯: 陸美鳳

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