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            藥物性牙齦肥大的病因研究及治療進展

            2021-5-26 17:05  來源:國際口腔醫學雜志
            作者:李妍 孟琛達 徐全臣 閱讀量:8239

            ??? 藥物性牙齦肥大(drug-induced gingival enlargement,DIGE)是指長期服用某些藥物而引起的牙齦纖維性增生和體積增大,是藥物的不良反應之一。常見的藥物主要有三大類:抗癲癇藥物、鈣通道阻滯劑、免疫抑制劑。使用不同藥物治療的患者,DIGE的發生率不同:抗癲癇藥物苯妥英鈉治療患者DIGE發生率約為70%,其他的抗癲癇藥物約30%,鈣通道阻滯劑硝苯地平治療患者的發生率約30%,地爾硫卓約30%,維拉帕米約20%,免疫抑制劑環孢素A(cyclosporin A,CsA)為50%~80%。

            ??? DIGE常發生于口腔衛生較差的患者,一般發生于使用相關藥物1~3個月之后。DIGE在初始階段表現為齦乳頭無痛、球狀增生,并延伸到牙齦邊緣;此后病情逐漸發展,增生的牙齦互相融合,覆蓋大部分牙冠。DIGE一般只出現在牙齒存在的部位,以上下前牙區為重。如果將病變區的牙齒拔除,牙齦增生也隨之消失。

            ??? 在佩戴義齒的患者中,也有因口服苯妥英鈉造成黏膜增生的病例報道。DIGE患者過度增生的牙齦會影響其咀嚼功能、容貌以及發音,降低患者的生活質量,還可以能會引起疼痛,妨礙口腔衛生的保持,嚴重者可以造成面部畸形。

            ??? 1. DIGE的病因學研究

            ??? DIGE是一種多因素疾病,其具體機制尚未明確。近年來有關DIGE病因學的研究熱點主要集中在炎癥、Wnt/β-catenin信號通路、上皮間充質轉化(epithelial mesenchymal transition,EMT)、整合素、基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)等方面,本文對這幾方面進行總結。

            ??? 1.1 炎癥

            ??? 炎癥微環境能夠誘導牙齦特異性間充質干細胞(gingival tissue-specific mesenchymal stem cells,GMSCs)向促纖維化表型分化。在炎癥細胞因子的影響下,GMSCs增殖率升高,而成骨和成脂分化潛能受到抑制。牙齦成纖維細胞負責牙齦組織細胞外基質中膠原蛋白和糖胺聚糖的合成和轉化。

            ??? 炎癥細胞因子白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)以成纖維細胞為靶點,通過增加基質金屬蛋白酶抑制因子(inhibitor of matrix metalloprotease,TIMP)來促進結締組織增殖,最終導致纖維化。有學者通過檢測反應者(服用鈣通道阻滯劑致DIGE的患者)、無反應者(服用相關藥物而未出現DIGE的患者)和未服用相關藥物患者的牙周狀況,發現無反應者的牙周炎癥較反應者明顯減輕,提示牙周炎癥可能與DIGE的發生發展有關。動物實驗也證明炎癥在CsA誘導的牙齦增生中有重要作用。

            ??? 1.2 Wnt/β-catenin信號通路

            ??? 在細胞質中,當出現Wnt信號時,Wnt蛋白和Fz蛋白結合,激活Dvl蛋白,導致細胞核內β-catenin大量積聚,激活Wnt信號的相關靶基因轉錄,最終導致細胞的增殖和轉移。大量研究證實Wnt/β-catenin信號通路與多種纖維化疾病的發生發展有著緊密的聯系。

            ??? 特發性纖維化肺組織的支氣管及肺泡上皮中,Wnt的表達明顯上升;正常肝組織中,β-catenin含量極低,而在高度纖維化的肝組織中,可以觀察到大量的β-catenin,并且其水平隨纖維化組織學分級的升高而升高;對比正常牙齦,未服用硝苯地平及其他藥物的高血壓患者的增生牙齦、服用硝苯地平后引發DIGE患者的牙齦組織,結果發現,DIGE患者牙齦組織中的Wnt1、β-catenin水平明顯高于另外兩組,提示Wnt/β-catenin信號通路在DIGE病變過程中發揮了一定的調控作用。

            ??? 1.3 EMT

            ??? EMT是指細胞分化過程中上皮細胞失去細胞間的聯系,表達間充質細胞特性的現象。轉化生長因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)可通過E盒結合鋅指蛋白(zinc-finger E-box binding homeobox,ZEB)等多種轉錄因子誘導EMT的發生。動物實驗表明,在CsA誘導的DIGE中會發生EMT,且EMT過程與TGF-β1、ZEB1和ZEB2表達增加以及E-鈣黏蛋白表達降低有關。

            ??? 體外細胞實驗也證實了這一觀點。Slug是EMT的主要調節因子。有學者通過對比健康牙齦組織和CsA誘導的增生牙齦,發現后者SlugmRNA和蛋白質的表達均增加,推測EMT也可以通過Slug途徑來導致牙齦增生。

            ??? 1.4 整合素

            ??? 牙周膜纖維主要由膠原纖維構成,其中大部分是Ⅰ型膠原,還有少量的Ⅲ型膠原。牙齦成纖維細胞以及角質形成細胞能夠分泌多種整合素。整合素α2β1是一種特殊的成纖維細胞表面受體,它與Ⅰ型膠原相互結合能夠引發膠原吞噬作用。正常情況下,整合素α2β1與膠原結合,使Ca2+內流,激酶、溶膠蛋白等一系列信號分子被激活,導致細胞骨架改變,形成膠原吞噬泡,完成膠原降解。

            ??? 異常的整合素α2β1可導致成纖維細胞與Ⅰ型膠原黏附受損,干擾膠原降解。Sardarian等分別用0、0.1、1.0 和10 μg·mL-1 CsA處理KB細胞(一種人口腔上皮細胞系),結果發現,經CsA處理的KB細胞中,整合素β1表達下調,而當CsA濃度高于1.0 μg·mL-1時,整合素α2表達下調,因而推斷CsA可以影響整合素表達,抑制膠原吞噬,導致牙齦增生。

            ??? 1.5 MMP

            ??? MMP-1參與Ⅰ型膠原降解,而TIMP-1能抑制MMP-1的活性。當MMP-1/TIMP-1比值降低時,會導致Ⅰ型膠原聚集。Johanson等通過建立3D口腔黏膜模擬人體環境,利用白細胞介素-1β作為炎癥介質,與CsA聯合作用,結果發現MMP-1/TIMP-1比值降低,由此推測,服用CsA的患者,炎癥介質可通過改變MMP-1/TIMP-1的比例導致牙齦增生。通過對比分析環孢素致牙齦增生患者的牙齦組織和正常人的牙齦組織,也得出相同的結論。

            ??? 明膠酶MMP-2和MMP-9是Ⅳ型膠原酶,能介導Ⅳ型膠原的水解。動物實驗表明,MMP-9可能與硝苯地平所致牙齦增生的嚴重程度有關,推測MMP-9是促進因素。體外細胞實驗提示,MMP-2及TIMP-2在CsA誘導的牙齦增生中起重要作用,可能與其明膠酶活性有關,也可能與CsA所致的增生牙齦存在更多的炎癥組織有關。

            ??? 總之,還需要進行更多的研究以明確其作用機制。

            ??? 2. DIGE的臨床治療方法

            ??? 目前DIGE的治療方法主要包括非手術治療及手術治療。非手術治療的方法有牙周基礎治療(包括菌斑控制、齦上潔治、齦下刮治、根面平整術等)以及藥物治療(包括調整藥物劑量、更換口服藥物等)。手術治療主要有牙齦切除術、激光切除術和翻瓣術等。

            ??? 2.1 牙周基礎治療

            ??? DIGE的治療涉及多個學科,醫生應首先考慮牙周基礎治療,徹底清除患者口腔內的感染物質,包括潔治、刮治、根面平整、維護良好的口腔衛生及專業隨訪。牙周基礎治療的目的主要是通過減少牙周致病菌來減輕、控制牙周組織的炎癥。因為服用CsA或者他克莫司免疫抑制劑而致牙齦增生的器官移植患者,經過完善的齦上潔治、齦下刮治及根面平整治療,并嚴格依從口腔衛生保持措施,在治療后定期復查時可見療效顯著,各項牙周炎癥指標均得到明顯改善。

            ??? 在臨床治療中,需要強調口腔衛生及患者依從性的重要性。對心血管疾病患者來說,如果能保持理想的口腔衛生,進行專業的指導,即使長期服用鈣通道阻滯劑,大多數情況下,牙齦能維持健康的狀態。

            ??? 2.2 藥物治療

            ??? 在維護良好口腔衛生的基礎上,口腔醫生應與內科醫生合作,評估患者情況,考慮停藥或換藥。Sam等報道了1例口腔衛生狀況良好的患者,因服用硝苯地平致牙齦增生,在更換藥物之后,癥狀得到緩解;提示對這類患者,更換藥物可能是有效的治療方法。如果更換藥物,需要追蹤觀察6~12個月以評估牙齦增生的緩解程度,再決定是否需要進行其他治療。停藥或減少藥物劑量會改善臨床癥狀,但在臨床上并不總是可行的,特別是對器官移植患者,因此還需要積極尋找其他的方法。

            ??? 2.3 手術治療

            ??? 目前常用的手術方法包括牙齦切除術、翻瓣術、激光手術等。如果牙齦增生范圍較?。ú怀^6顆牙齒),沒有附著喪失且角化齦充足(術后至少保留3 mm角化齦),建議選擇牙齦切除術;如果牙齦增生范圍較大(超過6顆牙齒),有附著喪失,角化齦有限,應選擇牙周翻瓣術。牙齦切除術更簡單、快捷,翻瓣術雖然技術要求更高,但患者的舒適度高且術后出血風險小。

            ??? 近年來,激光因其治療的優越性而得以廣泛應用于牙周手術中。Campos等對2名DIGE患者采用高頻激光進行牙齦切除術,術后追蹤隨訪1年,患者愈合良好,1例患者僅1顆牙齒復發,評定為2級,且沒有美學問題;還有1例患者部分位點牙齦增生(2級),但考慮與正畸治療有關。高頻激光手術的優點較多,感染較少,術中止血效果好,手術視野清晰,手術時間縮短,麻醉藥物用量少,術后不適減輕。針對患者的恐懼心理,也有學者提出,可以在全身麻醉下行牙齦切除術,并用激光重塑組織形態。

            ??? 2.4 輔助治療

            ??? 近年來,內質網應激抑制劑4-苯基丁酸、丹參酮ⅡA、阿奇霉素、抗氧化維生素、18α-甘草次酸等藥物以及紫外線對DIGE的治療呈現出巨大的應用潛力,盡管目前對這些輔助治療的研究仍處于細胞及動物實驗階段,但其臨床價值仍值得期待。

            ??? 2.4.1 內質網應激抑制劑4-苯基丁酸(4-phenylbutyric acid,4PBA)

            ??? 人晚期氧化蛋白產物(advanced oxidation protein products,AOPP)可以誘導內質網應激反應,誘導EMT發生,在肌成纖維細胞分化和纖維化中起一定作用。Ranga Rao等采用環孢素處理人牙齦成纖維細胞,分別加入褪黑素、4PBA、他汀類藥物,結果發現,環孢素能增強內質網應激,而3種藥物均能降低內質網應激,其中4PBA最為明顯,由此推斷4PBA可以作為DIGE的一種治療方案。

            ??? 2.4.2 丹參酮ⅡA

            ??? 有學者通過動物研究發現,CsA能夠通過上調TGF-β1和TIMP-1,下調MMP-1致使牙齦增生,而丹參酮ⅡA則可通過下調TGF-β1和TIMP-1,上調MMP-1來有效預防CsA導致的牙齦增生。

            ??? 2.4.3 阿奇霉素

            ??? 阿奇霉素可通過抑制細菌蛋白合成以有效抑制細菌活性,還能改變巨噬細胞的表型,抑制促炎因子的產生,增加抗炎因子的表達。阿奇霉素具有抗菌、抗炎及免疫調節的三重作用。研究表明,MMP參與細胞外基質(extracellar matrix,ECM)重構和降解,阿奇霉素能夠激活牙齦成纖維細胞中的MMP-2,從而阻斷CsA誘導的細胞增殖以及膠原蛋白的積聚,改善CsA所致的牙齦增生癥狀。

            ??? 動物研究也證實,阿奇霉素可以明顯減輕環孢素及硝苯地平聯用導致的牙齦增生;但是具體的作用機制尚未明確,還需進一步研究。

            ??? 2.4.4 抗氧化維生素

            ??? 苯妥英鈉能夠誘導活性氧過度積聚,而瞬時電位受體離子通道蛋白(transient receptor potential ankyrin,TRPA)對活性氧和脂質過氧化產物非常敏感。當苯妥英鈉作用于成纖維細胞時,激活TRPA,導致細胞內鈣增加和膠原聚集。研究發現,使用抗氧化維生素(維生素C、維生素B、維生素E),降低TRPA的激活度,可以減少DIGE的發生。

            ??? 2.4.5 18α-甘草次酸(18α-glycyrrhetinic acid,18α-GA)

            ??? Takeuchi等從9位服用硝苯地平并致牙齦增生的患者拔除的患牙中,收集牙齦成纖維細胞,分別用含有18α-GA和不含18α-GA的培養基培養,結果發現,18α-GA可以通過抑制細胞周期G1/S期轉變來抑制牙齦成纖維細胞生長并能誘導細胞凋亡,由此推測,18α-GA是可以用于治療硝苯地平致牙齦增生的藥物之一。

            ??? 2.4.6 紫外線治療

            ??? 研究發現,當使用200或400 ng·mL-1 CsA處理牙齦成纖維細胞時,能使其線粒體轉換孔關閉,從而阻止細胞凋亡。在紫外線照射下,線粒體轉換孔開放,引發凋亡過程,因而推斷紫外線可以為治療DIGE提供一種新的思路。

            ??? 3.小結

            ??? 綜上所述,炎癥、Wnt信號通路、EMT、整合素、MMP與DIGE關系密切,但這些影響因素如何導致牙齦增生,各影響因素之間是否存在交叉作用,如何將對致病機制的研究轉向治療,仍然需要更多的研究。牙周基礎治療是DIGE的經典療法,輔助療法呈現出廣闊的前景,但應用于臨床仍需更多研究來探討其療效。任何單一療法均有其局限性,臨床中應重視多種方法的聯合應用,以改善臨床癥狀,提高患者生活質量。

            編輯: 陸美鳳

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