<td id="dee6p"><nav id="dee6p"></nav></td>

  • <ins id="dee6p"><del id="dee6p"></del></ins>
      1. <video id="dee6p"></video>

        1. 宿主調節治療在牙周病治療中的研究進展

          2021-5-21 16:05  來源:國際口腔醫學雜志
          作者:李妍 孟琛達 徐全臣 閱讀量:6535

              牙周病是一種多因素炎癥性疾病,是成人失牙的首要原因。目前研究認為,牙菌斑生物膜是牙周病的始動因子,但并非每個感染宿主都會患牙周病,易患因素也是非常必要的,這種宿主易患性在很大程度上取決于菌斑刺激后牙周組織中發生的免疫炎癥反應。

              在牙周病的發展過程中,宿主過度的免疫炎癥反應是造成牙周軟硬組織破壞的主要原因。宿主調節治療(host modulation therapy,HMT)是指通過全身或者局部藥物輔助牙周基礎治療調節宿主免疫炎癥反應,上調宿主反應的保護性組分和(或)下調破壞性組分,以減少牙周軟硬組織的破壞,達到治療牙周病的目的。在常規牙周治療手段的基礎上,輔助使用HMT有望達到理想的治療效果。

              在過去幾十年里,HMT的治療策略已被研究用于治療骨質疏松癥和類風濕性關節炎;近年來,HMT在口腔醫學領域引起了廣泛關注,主要研究用于牙周病的輔助治療。本文就HMT在牙周病治療中的研究進展作一綜述。

              1. HMT治療牙周病的作用機制

              牙菌斑生物膜中的牙周致病菌侵入牙周組織,產生多種致病物質,包括菌體表面物質、破壞性酶、代謝產物等毒力因子,引發宿主白細胞趨化、吞噬及免疫炎癥反應,產生基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)、細胞因子、花生四烯酸代謝產物等促炎介質,并通過正反饋循環產生級聯放大反應,增加炎癥介質的局部濃度,進而導致軟硬組織的破壞;與此同時,部分促炎介質與其他受體相互作用,引發抗炎介質的產生。

              牙周疾病和牙周健康取決于促炎介質和抗炎介質之間的相對平衡,HMT主要通過抑制促炎介質,或者增加抗炎介質的表達,以減少宿主的過度免疫炎癥反應,恢復促炎與抗炎之間的平衡,抑制結締組織破壞和牙槽骨吸收。促炎介質主要包括MMPs、細胞因子、花生四烯酸代謝產物。

              MMPs是一個與牙周組織破壞相關的蛋白酶家族,主要降解細胞外基質,包括膠原酶、明膠酶等。細胞因子是一類調控細胞生長代謝的蛋白質,可由多種細胞產生,包括促炎細胞因子和抗炎細胞因子,各種細胞因子構成一個復雜的調控網絡。促炎細胞因子主要包括白細胞介素(interleukin,IL)-1、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等,抗炎細胞因子包括IL-ra、IL-10等?;ㄉ南┧岽x過程中會產生前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2),而PGE2與牙周炎的骨喪失有關。

              2.宿主調節相關藥物

              2.1 四環素族藥物

              2.1.1 作用機制

              四環素族藥物對多種牙周致病菌具有抑制作用,如伴放線聚集桿菌、牙齦卟啉單胞菌、具核梭桿菌、中間普氏菌等。在調節宿主炎癥反應方面的作用主要是抑制膠原酶及其他MMPs的活性,并干擾中性粒細胞和巨噬細胞產生的細胞因子如TNF-α、IL-1和IL-6等,從而防止或減少病理組織的破壞。此作用不依賴其抗菌性能,去除抗菌基團的化學改性的四環素(chemically modified tetracycline,CMT)仍能抑制MMPs的活性。

              2.1.2 用于治療牙周病的四環素族藥物

              亞抗菌劑量多西環素(sub-antimicrobial dose doxycycline,SDD)是目前美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準的MMPs唯一抑制劑,并且在其他國家的類似機構也得到了批準。該藥物可以作為治療牙周炎的輔助手段,每天服用兩次,每次20 mg,持續3~9個月。

              近10年來,已有大規模臨床試驗充分證實了SDD輔助潔刮治和根面平整(scaling and root planning,SRP)的治療效果。Preshaw等對兩項為期9個月的雙盲、多中心、隨機臨床對照試驗進行了Meta分析,一共納入了329名患者,根據是否吸煙和是否接受SDD分為4個亞組。結果表明:SRP+SDD的非吸煙者臨床指標[包括探診深度(probing depth,PD)和臨床附著喪失(clinical attachment loss,CAL)]改善最大,SRP+安慰劑的吸煙者的臨床指標改善最小,而SRP+SDD的吸煙者的臨床療效與SRP+安慰劑的非吸煙者相當,說明輔助使用SDD對患有牙周病的吸煙者具有一定的臨床療效。

              動物實驗也表明:全身使用SDD對炎癥具有全身調節作用,減少了高血壓大鼠的牙周組織破壞;SDD減輕了糖尿病小鼠的全身炎癥反應,并且改善了血糖控制,脂質分布以及胰島的形態和功能。在安全性方面,時間最長的試驗數據長達2年。

              紅斑狼瘡和痤瘡患者以及類風濕性關節炎患者長期服用SDD 2年后,未出現耐藥性或其他不良反應。CMT去除了碳-4側鏈的抗菌基團,因此在長期治療中不會產生耐藥菌群,而且CMT的血清半衰期比四環素更長,可以低頻率給藥獲得較高的血藥濃度,并且無胃腸道毒性。目前對CMT的研究越來越多,通過添加或減少官能團合成了很多不同結構的CMT。

              有研究者通過體外或動物研究評估了一些CMT對膠原酶和明膠酶的影響,并得出結論,除CMT-5外,其他CMT均通過抑制MMPs減少牙周破壞,其效果以CMT-8、CMT-1、CMT-3、CMT-4、CMT-7的順序依次降低。Alyousef等進行了一項雙盲隨機臨床對照試驗,納入61名患者,結果顯示,輔助使用CMT后沒有出現耐藥菌,且CAL、PD、菌斑指數、牙齦指數等臨床指標均取得明顯改善?;贑MT的優點,有可能成為未來HMT的研究重點。

              2.2 非甾體類抗炎藥

              2.2.1 作用機制

              牙周炎的主要病理改變之一是牙槽骨吸收,而PGE2是刺激牙槽骨吸收的重要炎癥因子,能上調破骨細胞的骨吸收。PGE2是花生四烯酸的衍生介質,花生四烯酸代謝為PGE2需要環氧化酶(cyclooxygenase,COX)的催化,而此酶的活性可被非甾體類抗炎藥(non-steroidal-antiinflammatory drugs,NSAIDs)所阻斷。

              COX有COX-1和COX-2兩種形式,COX-1具有保護細胞和抗血栓形成的作用,而COX-2與炎癥反應相關。COX-1的抑制是導致NSAIDs不良反應的主要原因,而選擇性COX-2抑制劑可以減少不良反應的發生。

              2.2.2 用于治療牙周病的非甾體抗炎藥

              用于牙周病治療研究的非選擇性COX抑制劑包括阿司匹林、氟比洛芬等;選擇性COX-2抑制劑包括替諾昔康等。在臨床試驗中,替諾昔康輔助SRP治療可降低慢性牙周炎患者齦溝液中MMP-8的水平,但無明顯臨床改善;一項為期6個月的雙盲隨機臨床對照試驗中,經牙周基礎治療后,采用口服環狀雙氯芬酸鉀2個月,停藥2個月再口服2個月的 “循環給藥”途徑,結果顯示,藥物的不良反應減輕,并可以抑制齦溝液中PGE2的增加,臨床指標中PD減少且CAL改善,與安慰劑組相比差異有統計學意義。

              盡管一些研究顯示出符合預期的結果,但更多的研究結果表現在減少炎癥介質的分子水平上,部分臨床試驗中牙周臨床指標方面的改善并不明顯,在一些動物研究中甚至出現互相矛盾的結果。

              在安全性方面,2004年發現一種選擇性COX-2抑制劑與不良心血管事件風險增加相關,導致一些藥物退出市場。近年來關于NSAIDs在牙周治療中的研究已大量減少。值得注意的是,有些NSAIDs如氟比洛芬,很容易通過牙齦組織吸收,因此,局部NSAIDs制劑(如凝膠)的開發似乎是一個發展方向,局部使用也可能有助于減少NSAIDs使用中的不良反應。

              2.3 雙膦酸鹽

              雙膦酸鹽可降低破骨細胞活性,促進成骨細胞骨形成,并拮抗MMPs從而防止骨吸收。它們廣泛用于治療骨質疏松癥和其他骨吸收疾病,目前在治療牙周病方面已經開始了一些臨床試驗。Akram等回顧了雙膦酸鹽輔助SRP的臨床研究并進行Meta分析,按篩選標準納入8項研究,隨訪時間為24~48周。Meta分析結果顯示,4項采用局部應用1%阿侖膦酸鹽和2項口服阿侖膦酸鹽的研究中,實驗組(SRP+雙膦酸鹽)的臨床參數改善狀況(PD、CAL和骨量增加)顯著優于對照組(SRP+安慰劑)。

              目前的資料提示輔助雙膦酸鹽治療可以改善牙周炎患者的臨床參數,但在臨床上應謹慎使用,因為全身應用和長期使用該藥物存在發生雙膦酸鹽相關性頜骨壞死的風險。根據目前的證據綜合來看,由于頜骨壞死的潛在風險和短期的隨訪臨床研究,雙膦酸鹽能否應用于輔助牙周治療值得商榷。

              2.4 促炎細胞因子拮抗劑

              促炎細胞因子拮抗劑通過拮抗細胞因子網絡中特別重要的促炎細胞因子(如IL-1和TNF-α)來達到抗炎的目的。在一項體內研究中,10名類風濕性關節炎伴有牙周炎的患者,僅接受抗TNF-α治療而不進行牙周基礎治療,30 d后患者的齦溝液量,以及齦溝液中 IL-1β、IL-8和唾液中IL-8水平顯著降低。

              目前多數研究樣本量較少,研究對象多為牙周炎伴有類風濕性關節炎等而非單純的牙周炎患者,也沒有前瞻性研究評估抗細胞因子療法針對牙周炎的治療效果;而且各種細胞因子構成了一個復雜的調控網絡,受體介導的反應可能被網絡系統中的替代途徑激活,阻斷一種單一炎癥途徑可能無法達到預期的效果,因此研發能阻斷多炎癥途徑的拮抗劑是可能的解決辦法。

              2.5 其他宿主調節藥物

              脂氧素(lipoxins)是由花生四烯酸脂加氧酶代謝途徑產生的內源性脂質調節介質,可以抑制中性粒細胞募集和中性粒細胞介導的組織損傷,具有抑制炎癥和調節炎癥消退的作用。類似的內源性脂質調節介質還有消退素(resolvins)、保護素(protectins)和maresins等,都來源于食物中的ω-3脂肪酸。動物研究中,采用脂氧素活性顆粒載體處理牙周手術部位后,可以顯著減少慢性牙周炎豬模型的炎癥細胞浸潤,并增加新骨形成和牙周組織的再生。

              在一項采用雙盲、安慰劑對照的隨機臨床試驗中,選擇伴有Ⅱ型糖尿病的牙周炎患者接受ω-3脂肪酸加低劑量阿司匹林治療6個月,在治療3個月和6個月時顯示PD、CAL和牙齦指數得到明顯改善。這些結果表明,內源性脂質調節介質可以成為牙周炎治療的新方向,具有良好的研究前景。組蛋白去乙?;敢种苿╤istone deacety lase inhibitor,HDACi)是一種小分子化合物,通過抑制核因子-κB途徑和促炎細胞因子、MMPs的表達來抗炎和抑制骨吸收。

              在小鼠實驗性牙周炎模型中,局部應用新型HDACi(1179.4b)可導致牙槽骨吸收顯著減少,但對減輕炎癥沒有影響。目前HDACi主要用于抗癌治療中,用于牙周病的研究較少,但基于其抑制骨吸收的作用,未來可能用于牙周病的治療研究。中藥的全身應用也是輔助牙周病治療的潛在方法。

              目前研究較多的是以祖方“六味地黃丸”為基礎的補腎固齒丸。在動物牙周炎模型中,補腎固齒丸有效地降低了IL-1β、TNF-α、骨鈣蛋白和Ⅰ型膠原交聯C端肽水平,可減緩牙槽骨吸收。一項Meta分析研究顯示,補腎固齒丸能有效緩解牙周炎患者的癥狀并明顯降低PD,但在骨組織再生方面并無明顯促進作用。近年來一些植物提取物的早期研究增多,動物研究和基礎研究顯示姜黃素、白藜蘆醇等可能用于輔助治療牙周病,但由于缺乏足夠證據,目前中藥及植物提取物用于治療牙周病的有效性還需進一步證實。

              3.總結

              牙周病的一線治療方法仍然是牙周基礎治療,對于有些牙周基礎治療效果不佳的病例,除手術治療外可以考慮輔助性HMT。HMT適用于侵襲性牙周炎和一些免疫功能低下的患者,如重度吸煙者或控制不佳的糖尿病患者,或者是牙周病新分類中的C級牙周炎患者。目前只有SDD是唯一批準可使用的HMT藥物療法。相比于SDD,CMT在安全性方面更具優勢,具有良好的研究前景。NSAIDs顯示出減緩牙周炎癥的能力,局部應用可能是減輕其不良反應的解決辦法。

              雙膦酸鹽藥物在牙周炎治療中可能發揮作用,但由于頜骨壞死的風險,能否應用于臨床還值得商榷。細胞因子療法是治療牙周病的潛在手段,開發能阻斷多細胞因子炎癥途徑的藥物是未來的研究方向。內源性脂質調節介質近年來得到更多關注,外源性炎癥抑制劑可能會危及宿主本身的防御反應,而內源性脂質調節介質通過激活內源性生理途徑來調節炎癥消退是其一大優點,但還需要進一步研究以證明其安全性和有效性。HDACi、中藥及植物提取物尚處在早期研究階段,缺乏足夠的臨床研究結果支持其在牙周病治療中的確切療效。

              總而言之,HMT為牙周病治療提供了新的方向,有廣闊的研究前景,未來亟待更多的研究使這一治療手段有望應用于臨床。

          編輯: 陸美鳳

          網友評論

          女同桌让我伸进她的裤子里,GOGO西西人体大胆高清密实,天天影视色香欲综合网网站 好大好爽舒服死了视频 综合在线视频精品专区 午夜TV无码免费区 国产青草视频免费观看 日韩一级毛一欧美一级 久久人人爽人人爽人人爽 中文字幕精品无码一区二区三区 亚洲一本一道一区二区三区 久久香蕉国产线看观看精品yw 五月综合激情婷婷六月 精品国产自在现线免费观看 小屁孩与熟妇啪啪 久久这里只有精品18 性夜影院爽黄A爽免费视频 欧美特黄aa片在线手机观看 日韩精品无码一区二区三区 免费黄色网址 成 人动漫a v 在 线 免 费 国产av综合第一页 亚洲国产天堂久久综合 午夜男女刺激爽爽影院18禁 极品人妻大胆尝试50p 亚洲Av无码专区在线观看 少妇自慰浓密的p毛 欲求不満な人妻は毎晩隣人に 狠狠ⅴ日韩v欧美v天堂 日本丰满少妇裸体22张艺术照 国语憿情少妇无码av 亚洲不卡中文字幕无码 欧美V日韩V亚洲V最新在线观看 国产亚洲产品影视在线产品 在线播放国产不卡免费视频 猛烈欧美式X0X0又黄动态图 又色又爽又黄又免费的视频 自慰流水喷白浆免费看 40岁农村女人A片免费 国产精品久久久久精品 国产美女爽到喷出水来视频 变态另类区sM 亚洲欧洲日产国码高潮AV 成年大片免费视频播放二级 免费的AV网站手机版 日本无遮真人祼交视频 日本多人强伦姧人妻完整版 日本免费人成视频播放 中文字幕乱码人妻波多野结衣 日本成年片在线观看 日本激情特黄三级激情视频 亚洲最大无码中文字幕网站 一本久久a久久精品综合 正在播放少妇呻吟对白 少妇人妻系列无码专区 永久免费无码日韩视频 最新中文字幕Av专区 国产播放隔着超薄丝袜进入 又黄又爽又色的免费看A板片 无码少妇一区二区浪潮AV 国产在视频线在精品视频2020 高清无码不用播放器AV FREEWEBVIDEO性欧美 妺妺坐在我腿上下面好湿漫画 国产AV一区二区三区 成年片色大黄全免费软件到 sm变态另类调教专区 日韩欧美国产一区精品 久久亚洲A片COM人成 美女极度色诱视频国产WWW 999zyz玖玖资源站免费中文 女子扒开尿口给男子桶视频 欧美不卡高清一区二区三区 人与人性恔配视频免费 欧美高清videOs36Op 影音先锋色av男人资源网 图片小说视频一区二区 亚洲精品色婷婷在线影院 20岁china中国男同志免费 成年奭片免费观看大全部视频 狠狠噜天天噜日日噜色综合 四虎影视永久在线观看精品 又大又粗又猛免费视频 日本少妇超清XXXX 性夜影院爽黄E爽 欧美丰满巨肥大屁股BBW 宅男在线永久免费观看网 清纯学生自慰白浆直流 日本野外强奷在线播放VA 图片区小说区另类春色 国产午夜无码片在线观看影院 国产精品欧美亚洲韩国日本久久 人c交zoozooxx 亚洲偷自拍另类图片二区 孕交VIDEOS小孕妇XX 秋霞最新高清无码鲁丝片 欧美黑人VIDEOOF巨大 欧美高清VIVOE欧美另类 欧美日产欧美日产国产精品 亚洲国产综合专区在线播放 免费观看黃色A片观看 久久超碰色中文字幕超清 丰满少妇bd正在播放 狠狠亚洲超碰狼人久久 人妻系列AV无码专区 亚洲成亚洲成网 国产亚洲精品美女久久久 AV综合网男人的天堂 最近的2019中文字幕视频 国产色青青视频在线观看 欧美激情视频 99久久国产精品免费 欧美日韩亚洲中文字幕二区 国产成a人片在线观看视频 成在线人AV免费无码高潮喷水 久久婷婷色香五月综合缴缴情 超乳视频爆乳无码免费专区 日韩三级 中文字幕亚洲综合久久综合 免费A级作爱片免费观看美国 色诱视频网站免费观看 国产精品原创巨作av无遮挡 国产三级AV在在线观看 亚洲欧美日产综合在线网 亚洲综合小说另类图片动图 中国女人熟毛茸茸A毛片 伊人久久五月丁香综合中文亚洲 伊人中文字幕无码专区 女人与公拘交的A片视频网站 免费久久99精品国产自在现线 亚洲无线中文字幕乱码 波多野吉衣免费一区视频 色综合久久天天综合 偷拍亚洲综合20p 亚洲色欲色欲天天天网WWW 中国熟妇色xxxxx 日产日韩亚洲欧美综合 亚洲国产欧洲综合997久久 日韩A片R级无码中文字幕 午夜男女很黄的视频 轻轻的挺进少妇的体内 中国少妇无码专区 在线观看国产丝袜控网站 欧美成A人片在线观看久 被男狂揉吃奶胸60分钟视频 人与动人物性行为ZOZO AV鲁丝一区鲁丝二区鲁丝三区 AV观看 又色又爽又黄1000部免费视频 特别黄的视频免费播放 俄罗斯大肥BBXX 春色校园激情综合在线 最新A片免费网址 美女高潮无套内谢视频 国产a级毛片 青榴社区视频在线观看 男女一边摸一边做羞羞视频 A级毛片无码免费真人久久 黑人30厘米全进去 日本妇人成熟A片在线看 伊人久久五月丁香综合中文亚洲 欧美不卡一区二区三区 18禁无遮挡美女做羞羞的网站 草民午夜欧美限制A级福利片 玩肥熟老妇bbw视频 啪啪玩小处雏女 天天躁夜夜躁狠狠久久 乱老年女人伦免费视频 久久综合五月天婷婷丁香社区 美女黄频视频大全免费的国内 人与动人物xxxx国产 欧美BESTIALITY变态人禽交 欧美高清免费特黄A片不卡 中文字幕无码免费久久9一区9 欧美日韩国产成A片免费网站 亚洲AV日韩AV天堂久久 亚洲中文无码亚洲人在线 亚洲成a∧人片在线播放无码 婷婷色婷婷开心五月四房播播 精品少妇人妻av免费久久 免费无码黄动漫在线观看十八禁 放荡爆乳办公室在线观看 亚洲色怡人综合网站 亚洲人成在线观看网站不卡 在线成本人动漫无码视频网站 日本A级作爱片一 国产免费AV片在线观看下载 欧美丰满大乳大屁股流白浆 女人喷液抽搐高潮视频 午夜裸体性播放 天天狠天天透天干天天怕 精品人妻系列无码专区 白俄罗斯美女牲交视频 日本中文字幕亚洲乱码 免费香蕉成视频人网站 老熟妇乱子伦系列视频 色吊丝av中文字幕 日日噜噜夜夜狠狠视频无码 无码专区人妻系列日韩精品 亚洲人成电影在线观看影院 第一次处破女18分钟 女人zozozo禽交 观看国产色欲色欲WWW 久久人搡人人玩人妻精品 鲁死你av资源站 亚洲日韩最大av网站 1300部真实小u女视频合集 zozozo欧美人禽交 无码人妻一区二区三区兔费 国产性AV在线 成年美女啪啪拍网站免费VIP 国内学生处破女自拍 国产主播视频一区二区三区 玩丰满高大邻居人妻 日本免费A片一进一出 亚洲综合色区中文字幕 自拍 中文字幕 亚洲 先锋影音 色噜噜影院狠狠狠噜 toilet厕所撒尿偷窥pissing 中文字幕人妻第一区 2021精品久久久久精品免费网 国内大量揄拍人妻在线视频 大胸美女被吃奶爽死视频 九九久久精品国产 janpanese熟女丰满 亚洲精品无码不卡在线播放 毛片免费看 中文字幕资源网 20岁CHINESE青年男同志 最近2019年中文字幕 亚洲色婷婷婷婷五月基地 欧美变态人ZOZO禽交 99re6在线视频精品免费 国产性色强伦免费视频 乱人伦中文视频在线 成在人线av无码免费看 制服丝袜AV无码专区 免费啪视频在线观看视频久18 亚洲真人无码永久在线 亚洲人成自拍网站在线观看 亚洲乱码中文字幕在线 俺也去狠狠色综合电影网 特大巨黑吊av在线播放 久久人人超97人妻免费 免费观看日本污污WW网站 伊人蕉影院久亚洲高清 少妇无码AV无码专区线 极品人妻的娇喘呻吟 天天躁日日躁狠狠躁AAB 久久人人97超碰超国产 在线看亚洲十八禁网站 2018Av天堂在线视频精品观看 免费二级C片观看A a片太大太长太深好爽在线观看 国产A∨天天免费观看美女 高清VIDEOSGR欧美熟妇 好男人视频在线视频 在线高清亚洲精品二区 国产JAPANESE在线观看HOMHD 777成了乱人视频 丁香五月激情综合国产 破外女出血视频全过程 少妇被粗大的猛进出 香蕉啪视频在线观看视频久 精品欧美成人高清在线观看 国产国语老龄妇女A片 久久婷婷五月综合色国产 再快点再深点我要高潮了视频 亚洲中文字幕人成乱码 色偷偷亚洲第一综合网 久热国产vs视频在线观看 天堂最新版在线 网 熟妇人妻无码中文字幕老熟妇 大伊香蕉AV最新播放 开心五月激情综合婷婷 国产成本人h动漫无码亚洲 伊久线香蕉观新综合在线 无码免费的毛片基地 欧美人与动牲交a欧美精品 18未满禁止观看黄瓜视频 在线欧美熟妇精品视频二区 超碰人人操 国产午夜福利片在线观看 熟妇人妻无码中文字幕老熟妇 中文字幕在线亚洲日韩6页 人人澡人模人人添学生AV CHINASEXSEX高潮对白 一区二区三区 春色校园综合人妻AV 亚洲色无码中文字幕在线 日韩精品无砖高清在线观看 午夜视频在线在免费 成 人 a v黄 色 网站 五月丁香五月丁香激情 成年免费A级毛片免费看 韩国毛片 欧美日韩人妻精品一区二区在线 亚洲成AV人片在线观看福利 性无码专区无码 男女爽爽无遮挡午夜视频 免费A级毛片无码A∨蜜芽 亚洲有色av有色无码 正在播放老熟女人与小伙 韩国无码免费不卡av二区 人妻无码中字在线a 色偷偷亚洲第一综合网 第一次破女处流血视频 捆绑白丝JK震动捧喷白浆 亚洲性久久久影院 漂亮少妇被修空调侵犯在线播放 亚洲成AV人片天堂网老年人 超级大乳人妻无码 久久久综合九色综合鬼色 MM131美女爱做视频免费 男女性动态强烈激烈动态图 国产真实露脸精彩对白 日本十八禁蜜芽tv网站 女同事醉酒被迷奷系列在线 茄子在线看片免费人成视频 无码网站天天爽免费看视频 精品无码中文字幕不卡 欧美饥渴熟妇高潮喷水 亚洲日本中文字幕天天更新 亚洲人成网站18禁止人 少妇高潮太爽了在线观看免费 性国产天堂VIDEOFREE高清 无码中文字幕av免费放 东京热加勒比HEZYO高清 人与人性恔配视频 男人把女人桶到爽爆了的视频 美女裸全无遮挡免费视频 337P西西人体大胆瓣开下部 日本妇乱子伦视频 天干夜啦天干天干国产免费 五月天婷五月天综合网 新欧美三级经典在线观看 免费无码不卡视频在线观看 色老太aⅴ牲交视频 黄网在线观看免费网站 亚洲欧美日韩国产综合点击进入 国产精品V日韩精品V欧美精品 99国产欧美久久久精品 俄罗斯女人与动Z0Z0 欧美A级V片 亚洲中文字幕不卡无码 你懂的网址 男女啪啪进出阳道猛进 3344永久在线观看视频 综合自拍亚洲综合图区 女人啪啪午夜性刺激免费看 午夜免费啪视频在线观看区 2020最新A片在线观看网址 天干夜天天夜天干天 国产三级视频在线观看视 黃色A片三級三級三級 春药按摩人妻弓中文字幕 亚洲欧美综合国产不卡 色综合天天综合高清网 中国人与黑人牲交FREE欧美 厕所偷拍极品女神嘘嘘 日本公与熄乱理在线播放 韩国婬乱一级毛片视频 黑人巨茎大战白人美女 五月激激激综合网色播 少妇xxxxx老师 欧美熟妇dodk巨大 国内老熟妇露脸视频 波多野结衣绝顶大高潮 日韩AV无码免费大片 在线香蕉精品视频 免费女上男下xx00xx00视频 精品国产日韩亚洲一区 亚洲手机国产精品第1页 成年美女黄网站色大片 亚洲区日韩精品中文字幕 伊人久久大香线蕉综合直播 免费国产高清在线精品一区 国产免费午夜福利在线播放11 国产网友愉拍精品视频手机 久草热在线网站观看 中文字幕午夜福利片 好多水好爽小荡货好紧好热 色欲香天天天综合网站 狠狠亚洲婷婷综合色香五月排名 久久综合中文字幕无码 国产色秀视频在线播放 青草青草欧美日本一区二区 欧美ZOZO另类牲交专区 一级国产免费A片 超碰caoporen国产最新地址 一女多男两根同时进去性视频 亚洲不卡无码永久在线观看 强吻摸下面撕衣脱裤免费视频 人妻少妇中文字幕乱码 人人揉揉香蕉大免费 日本www一道久久久免费 男女拍拍拍猛烈视频 免费三級片视频在线观看 都市人妻古典武侠另类校园 热热久久超碰精品中文字幕 日韩人妻中文无码一区二区三区 极品粉嫩福利午夜在线播放 两性午夜刺激性视频2345 亚洲欧美人成综合在线 日本在线a一区视频 国产对白熟女受不了了 免费无码又爽又刺激高潮的视频 图片区小说区另类春色 50岁寡妇下面水多好紧 越猛烈欧美XX00动态图 亚洲VA久久久噜噜噜久久 亚洲人成网站在线播放A 欧美在线观看免费做受视频 少妇户外找男人野战视频 无遮挡又色又刺激的女人视频 丁香五月激情 日本乱偷人妻中文字幕 青青在线精品2019国产 亚洲超清无码制服丝袜无广告 特级高清牲交生活片 国产精品自在在线午夜 免费乱码人妻系列无码专区 成·人免费午夜视频69影院 XXX日本 日韩va无码中文字幕不卡 中文国产成人精品久久 另类小说亚洲古典校园 免费高清在线观看污污网站 国产精品美女久久久久久 56老熟妇乱子伦视频 亚洲小说少妇区图片 四房播色综合久久婷婷 日韩高清亚洲日韩精品一区 亚洲AV无码不卡一区二区三区 老熟妇毛茸茸BBW视频 久久国产福利国产秒拍 美女胸18下看禁止免费视频 综合图区自拍另类图片 亚洲电影区图片区小说区 真人性视频全过程视频 一本一本久久A久久精品综合 欧美日韩中文国产一区 俄罗斯老熟女又乱又伦 国产AV福利第一精品 久久国产福利国产秒拍 A级毛片高清免费视频就 日韩精品无码一区二区视频 成年免费A级毛片免费看丶 大屁股熟女白浆一区二区 男人强撕开奶罩揉吮奶头视频 一本大道久久精品 东京热 caopon超碰最新 男吃奶玩乳尖高潮视频午夜 新婚之夜破苞第一次视频 亚洲中文字幕一区精品自拍 97久久久综合亚洲久久88 日本免费大黄在线观看 免费床视频大全叫不停欧美 亚洲大尺度无码无码专线一区 漂亮人妻当面被朋友玩弄 是不是想让我弄你了在线播放 漂亮少妇被修空调侵犯在线 12学生光着露出奶头无遮挡 免费毛片a线观看 邻居勃起人妻忍不住中文字幕 国产在沙发上午睡被强 成 人 黄 色 网站 视频免费 欧美人与拘牲交大全O人禾 AⅤ中文无码亚洲 免费啪视频在线观看视频久18 五月丁香五月丁香激情 免费观看黄网站 av电影院 大量潮喷潮喷极限高H 成在线人午夜剧场免费无码 韩国美女视频黄是免费 国产乱子伦露脸 男神插曲女生的视频完整版 91九色最新地址 亚洲人成网站在线在线观看 天天看片看黄版免费版 轻点太紧了太大了太深了好疼 欧美成人精品高清视频 少妇被粗大的猛烈进出视频 国产A级特黄的片子 A级日本乱理伦片免费入口 加比勒色综合久久 老色鬼久久亚洲AV综合 黑人粗硬进入过程视频 日本护士强奷在线播放 男同GAY片AV网站 男女配种超爽免费视频 日日麻批免费40分钟无码 国自产在线精品一本无码中文 日本xxxx色视频在线观看 亚洲日本va一区二区sa 国产欧美亚洲精品第一页 高清免费A级在线观看 日本a级视频在线播放 深夜A级毛片免费视频 日本公共厕所WWW撒尿 东北老夫妇啪啪嗷嗷叫 中文字幕人妻被公上司喝醉