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            阿司匹林在口腔醫學應用中的研究進展

            2021-5-31 17:05  來源:臨床口腔醫學雜志
            作者:左文 高娟 王璇 閱讀量:3969

                阿司匹林又名:乙酰水楊酸,在1897年被德國化學家Felix-Hoffman通過修飾水楊酸合成了高純度的乙酰水楊酸,并通過了發熱、疼痛、炎癥的臨床療效測試,主要用于解熱鎮痛消炎。隨著對阿司匹林的深入研究,其逐漸被廣泛用于臨床,如預防結直腸癌、心肌梗死的冠狀動脈介入、抗皮膚癌、抗衰老以及抗血栓,尤其在血管疾病的二級預防中應用最廣。

                近年來,阿司匹林越來越多的應用于口腔醫學研究中,其治療鱗癌,牙周病以及提高種植體結合等具有明顯療效。阿司匹林可通過與相關生長因子結合,從而抑制炎癥反應治療牙周疾病,而且具有誘導間充質干細胞成骨、成脂分化、促進骨組織再生或牙周組織再生等作用,為阿司匹林在口腔醫學的研究發展拓寬了新的道路,為口腔疾病的臨床治療和防治提供新的突破。

                1.阿司匹林的作用機制

                在各種誘發因素作用下,體內產生多種炎癥細胞,如巨噬細胞、中性粒細胞及肥大細胞等,炎癥細胞聚集炎癥局部,釋放炎癥介質,如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)及干擾素γ(interferon-γ,IFN-γ),促炎因子白細胞介素-1β(interleukin,IL-1β)等,誘導免疫系統出現連鎖反應。

                牙周炎患者齦溝液中前列腺素E2(prostaglandin,PGE2)可占大多數,而中性粒細胞是PGE2的豐富來源。PG是一種炎癥反應中活性較強的炎癥介質,阿司匹林主要作用是抑制體內環氧化酶(cycloxygenase,COX)活性從而減少局部組織PG的合成。炎癥反應中,細胞膜磷脂在磷脂酶A2(phospholipase,PLA2)的作用下釋放花生四烯酸(arachidonic acid,AA),AA經COX作用生成PG及血栓素(thromboxan,TXA2),經脂氧化酶作用則產生脂氧素(lipoxin,LX)。

                實驗研究發現,消散素D1(resolvins,RvD1)、脂氧素A4(lipoxinA4,LXA4)可通過外源性阿司匹林誘導產生或中性粒細胞受到刺激時通過胞膜釋放,并且LXA4和RvD1均可以通過阿司匹林對COX2的靶向調節來產生。LXA4主要是通過介導中性粒細胞凋亡來引發巨噬細胞的吞噬功能,來清理組織內的凋亡細胞,從而控制局部炎癥。阿司匹林治療牙周病,促進骨組織或牙周組織再生等,已廣泛應用于實驗研究以及臨床治療中。

                2.阿司匹林在口腔醫學研究中的應用

                2.1阿司匹林促進牙槽骨再生作用

                正常牙周組織中,通過破骨細胞和成骨細胞活性之間的平衡來維持骨穩態。而牙周炎組織中,骨吸收超過骨形成,可造成異常激活的破骨細胞。阿司匹林已被證明能促進骨形成和抑制骨吸收。Du等觀察不同濃度阿司匹林對小鼠骨髓基質細胞ST2細胞活性、細胞凋亡及成骨分化的影響,結果表明低密度阿司匹林(1mm和10mm)能促進細胞生長,增加堿性磷酸酶的活性和Runx-2的表達,促進成骨分化。

                Wu等構建大鼠頜骨缺損模型,證明阿司匹林可通過NF-κB途徑抑制RANKL誘導的破骨細胞分化,下調活化T細胞核因子1(nuclear factor of activated T-cell cytoplasmic1,NFATc1)的表達,抑制炎癥早期破骨細胞的激活來促進骨再生。劉碩等探討阿司匹林對脂肪間充質干細胞(adipose derived mesenchymal stem cells,ADSCs)增殖和成骨分化的影響及可能的作用機制,結果顯示阿司匹林能夠促進ADSCs的增殖和成骨分化,加強堿性磷酸酶的活性表達,成骨相關基因Col1A1、Bglap、Runx2、Osterix和Wnt信號通路中β-catenin以及TGF-β通路中BMP-2的轉錄水平有顯著上調,可能通過Wnt及TGF-β信號通路來促進成骨分化。以上研究對于牙槽骨缺損愈合、牙周炎骨缺損的再生有著重要意義。

                Fazliny等證實阿司匹林可影響人牙周膜干細胞(periodontal ligament stem cells,PDLSCs)的細胞增殖、分化,促進細胞增殖,上調PDLSCs中與生長因子相關的基因如FGF9、VEGFA、IL-2、BMP-10、VEGFC以及FGF2的表達,增強PDLSCs的成骨能力。Zhang等制備載有四聚乙二醇水凝膠(Tetra-PEG水凝膠)與阿司匹林復合物的高韌性水凝膠可形成對PDLSCs介導有骨再生作用。

                Xu等以殼聚糖(chitosan,CS)、β-甘油磷酸鈉(sodium glycerophosphate,β-GP)和明膠為原料制備可注射性溫敏性水凝膠,證明CSβ-GP/明膠水凝膠負載阿司匹林/促紅細胞生成素能有效地抑制炎癥反應,恢復牙槽骨高度,促進牙周再生。Du等制備富血小板纖維蛋白(platelet-rich fibrin,PRF)和PRF/阿司匹林復合物形成緩釋,促進牙周韌帶間充質細胞的增殖和遷移能力,加速牙周缺損大鼠牙槽骨形成。為牙周組織再生提供了新的思路,臨床治療牙周疾病提供新的方法。

                2.2阿司匹林促進牙齦成纖維細胞增殖作用

                成纖維細胞是牙齦和牙周膜中的主要細胞,是牙周支持組織的重要部分,可為牙周組織再生提供可能。邱燕玲等通過分離培養原代人牙齦成纖維細胞(human gingival fibroblasts,HGFs),利用流式細胞儀檢測法檢測不同濃度阿司匹林作用后HGFs的增殖、凋亡情況,結果顯示低濃度阿司匹林促進HGFs增殖,表明了阿司匹林可以促進HGFs,為進一步探討阿司匹林促進HGFs增殖的作用濃度和機制奠定基礎,為牙周病治療提供新的思路。

                2.3阿司匹林誘導干細胞作用

                自我更新和分化潛力是干細胞具有的兩大特質,干細胞作為組織工程技術的種子細胞,已經廣泛應用到了細胞治療和實驗中。適宜濃度的阿司匹林已被證實可以影響干細胞的增殖活性。Yuan等研究阿司匹林對牙髓干細胞(dental pulp stem cells,DPSCs)分化的影響,結果表明阿司匹林可明顯提高堿性磷酸酶的染色率,影響人DPSCs成骨分化的能力。

                申曉靖等觀察阿司匹林對DPSCs成骨分化的影響,表明阿司匹林可明顯促進人DPSCs成骨分化,結果顯示阿司匹林處理過后的成骨相關轉錄因子Runx-2及Ostereox的表達明顯上調。Zhang等探討利用阿司匹林預處理的骨髓間充質干細胞(bone marrow-derived mesenchymal stem cells,BMMSCs)在絲線結扎和細菌誘導的牙周炎模型中對牙周骨修復的影響,結果表明單獨應用BMMSCs對牙槽骨影響不大,阿司匹林治療可減少牙周炎大鼠牙槽骨丟失,與其他組相比具有更好的骨修復效果,其中阿司匹林+BMMSCs組牙周膜膠原纖維表現出更好的形態和排列順序,明顯促進牙周骨再生。

                目前,間充質介導的牙齒組織再生已經成為口腔領域研究的熱點,如PDLSCs、DPSCs等可經過不同物質誘導增殖分化為牙周組織內具有特定功能的細胞,如成纖維細胞、成骨細胞和成牙骨質細胞,為牙周組織的再生技術提供了更多的可能。

                2.4阿司匹林免疫防御作用

                在口腔局部微環境中,由于局部因素(如菌斑、吸煙、不良修復體等)或者全身因素(如心腦血管疾病,糖尿病,類風濕關節炎等系統性疾?。?,造成免疫防御系統破壞時,可能導致口腔黏膜病、牙周炎、種植體周圍炎等一系列疾??;阿司匹林可調節機體免疫功能,增強免疫力。在牙周炎的骨破壞區可檢測到大量M1型巨噬細胞來源的炎癥因子如IL-1β、TNF-α和IFN-γ。近年來,Liu等研究顯示阿司匹林可抑制血清1型(Th1)細胞相關因子TNF-α和IFN-γ產生,減少炎癥反應,影響骨的免疫調節。

                2.5阿司匹林促進血管重塑

                全脫位牙齒牙周軟硬組織因撕裂、折斷導致神經血管受損,再植后無法形成理想的牙周愈合。能否利用現有的技術促進血管重塑、傷口愈合,仍然是當前的臨床難題。Sok等將阿司匹林觸發的解離蛋白D1(aspirin-triggered resolvin D1,AT-RvD1)封裝到一種可降解的生物材料中,在無炎癥模型中持續局部給藥,結果顯示AT-RvD1修飾材料有促進再生免疫細胞亞群聚集的作用,并增強血管重塑。

                成纖維生長因子-b(fibroblast growth factor b,FGF-b)是牙周膜干細胞成纖維化以及促進傷口愈合的關鍵因子,RvD1上調LXA4可以促使PDLSCs上的FGF-b高表達。阿司匹林可直接作用于PDLSCs上對RvD1受體進行調節。研究表明TNF-α和RvD1可能是一組負相關的因子,阿司匹林能抑制TNF-α表達,使RvD1更好地發揮作用,進一步促進PDLSCs遷徙、趨化和血管形成,增強牙周組織的抗炎及修復能力。

                2.6阿司匹林減緩正畸牙齒移動作用

                正畸牙齒移動過程中利用受壓側破骨細胞增多,牽張側成骨細胞沉積,達到一個牙周組織相對穩定的狀態。處于正常加力時,不少患者仍覺疼痛不能耐受,治療過程服用止痛藥。Sudhakar等證實阿司匹林可緩解正畸術后的牙痛不適。但是不同鎮痛劑抑制前列腺素的能力不同,這些差異可能會影響牙齒移動。Arias等證明非甾體抗炎鎮痛藥如阿司匹林和布洛芬可能通過抑制PG的分泌減少破骨細胞的數量,從而減少正畸牙的移動。牙槽骨重塑是牙齒復發的主要原因之一,Liu等表明阿司匹林影響骨代謝和骨重塑,并且通過抑制T細胞防止正畸牙齒移動后復發的可能。

                3.阿司匹林在治療口腔疾病中的應用

                3.1阿司匹林抑制口腔鱗癌

                非甾體類藥物阿司匹林被證實可以預防和降低癌癥的危險,口腔鱗癌屬于口腔癌癥中最多見的惡性腫瘤,一般占80%以上。研究顯示阿司匹林可調節口腔鱗狀細胞癌中某些炎癥基因的表達,并且具有時間和劑量的依賴性,對于口腔鱗癌細胞的增殖率,阿司匹林在一定劑量濃度范圍內可聯合維生素D3,產生更強程度劑量時間依賴性細胞增殖的抑制作用。

                Zhang等探究阿司匹林對口腔鱗癌細胞系(TCA8113和CAL27)的細胞增殖、侵襲、遷移和凋亡的潛在影響,結果表明阿司匹林可通過阻滯細胞周期抑制細胞增殖,并可通過PI3K-Akt和粘著斑激酶信號通路減少細胞的遷移和侵襲,發現阿司匹林可以下調口腔鱗癌細胞的增殖、集落形成、侵襲和遷移,上調口腔鱗癌細胞凋亡,阿司匹林可能被開發為一種有效治療口腔鱗癌的化學預防藥物,對于治療口腔鱗癌具有重要意義。雖然阿司匹林可降低患癌癥率及預防癌癥,但有實驗表明阿司匹林可誘導小鼠胚胎腭裂的發生,但是否也是人胚胎時期發生唇腭裂的原因之一,目前還沒有相關研究來證實,妊娠期間可否服用阿司匹林還有待實驗證明。

                3.2阿司匹林提高種植體結合率

                提高種植體生物相容性和與周圍組織結合的能力是種植成功率的可靠保證。近年來研究表明小劑量阿司匹林能加強大鼠種植體的骨結合率以及種植體周圍骨小梁的平均寬度,很大程度減低了種植體脫落的風險。種植體周圍炎骨破壞的重要原因可能是RANKL表達升高,阿司匹林可抑制RANKL誘導的破骨細胞分化,為解決種植體周圍炎提供了參考依據。

                3.3阿司匹林治療牙周病

                近年來,牙周炎與急性心肌梗死和慢性冠心病的關系也得到了證實。實驗表明患有冠心病的患者長期服用阿司匹林,可增加牙周炎癥的嚴重程度;然而對于患有慢性牙周炎的冠心病患者長期服用小劑量阿司匹林,可不停藥,進行基礎牙周治療并沒有出血不止的現象。組織工程的目標依賴于調節細胞定位和細胞信號的極化,包括抑制炎癥浸潤、促進炎癥細胞的釋放和清除凋亡細胞。ω-3多不飽和脂肪酸(ω-3PUFA)因其在抑制中性粒細胞侵入炎癥組織、促進巨噬細胞吞噬細胞碎片等方面重要作用而越來越受到重視。

                Castro等將75名牙周炎清創患者隨機分為3組,對照組(安慰劑)、牙周清創、牙周清創服用ω-3PUFA和阿司匹林的隨機臨床實驗中,結果表明牙周清創術后輔助ω-3PUFA和阿司匹林對2型糖尿病患者牙周炎的治療具有臨床和免疫學意義。Zhang等研究表明阿司匹林聯合ω-3脂肪酸可以減少牙槽骨丟失,同時增強對牙周炎的保護作用。Elkhouli等發現根分叉病變患者再生手術結束后口服ω-3加阿司匹林,牙周袋深度、附著喪失水平,IL-1和IL-10的水平較對照組有明顯改善。

                4.展望

                作為經典的非甾體類藥物,阿司匹林藥理活性明確,運用效果良好,在誘導間充質干細胞成骨分化、免疫調節、炎癥因子的表達方面均起重要作用,本文就阿司匹林促進骨組織或牙周組織再生、血管生成、誘導干細胞分化,提高機體免疫等方面進行總結,阿司匹林通過何種信號通路或者以何種方式來控制調節細胞的增殖、分化、凋亡以及遷移能力,治療機制尚不完善,仍需對其進行深入研究。

            編輯: 陸美鳳

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